导语
阿尔茨海默病（AD）研究一直是神经科学领域的热点，而一款稳定可靠的动物模型则是突破研究瓶颈的关键。APP/PS1双转基因小鼠作为AD研究中最广泛使用的模型之一，你真正了解它吗？不同月龄的小鼠该怎么选？饲养中有哪些必须避开的“坑”？小编一一解答，一文带你全面掌握！
一、APP/PS1小鼠：AD研究的“黄金模型”
APP/PS1小鼠是表达嵌合小鼠/人淀粉样蛋白前体蛋白（Mo/HuAPP695swe）和突变的人早老蛋白1（PS1-dE9）的双转基因小鼠，两种突变均定向于中枢神经系统神经元，与早发性阿尔茨海默病密切相关。
1.品系基本信息
2.基因构造详解
APP/PS1小鼠通过共注射两个编码突变APP和突变PSEN1的载体制成。APP序列编码一个嵌合的小鼠/人APP（Mo/HuAPP695swe），通过修改三个氨基酸实现“人源化”，并引入了瑞典突变（K595N/M596L）。瑞典突变通过促进β分泌酶途径的加工来提高转基因产生的Aβ淀粉样蛋白的量。PSEN1序列编码缺少9号外显子（dE9）的人源早老蛋白。两个基因的表达均通过小鼠朊蛋白（Prnp）基因启动子定向到中枢神经系统。
该模型最初在C57BL/6×C3H杂交背景上创建，转基因插入单个位点Chr9:113003660。两种转基因共整合在小鼠9号染色体的同一位点，可作为一个等位基因共同遗传，繁育效率高。
二、病理特征全解析
1.核心病理时间线
2.病理特征详述
（1）淀粉样斑块沉积
APP/PS1小鼠的淀粉样斑块约在4月龄时于大脑皮层开始出现，6月龄时在海马体中出现，并随年龄增长而增加。斑块负荷存在区域差异，皮层中的斑块密度大于海马和杏仁核。在6-15月龄之间，小鼠表现出β-淀粉样蛋白负荷的性别差异：15月龄时，雌鼠小脑中Aβ42为雄鼠的5倍，Aβ40为雄鼠的10倍。
（2）胶质细胞增生
在4月龄和8月龄时，分别明显存在斑块相关的星形胶质细胞和小胶质细胞增生。
（3）突触损失
海马体中的突触损失在4月龄时出现。
（4）神经元损失
在12月龄以前的小鼠中未观察到明显的神经元减少。
（5）认知行为障碍
APP/PS1小鼠在3月龄出现认知行为学变化，6月龄时行为学与野生鼠有明显差异，6-10月龄莫里斯水迷宫可检出认知缺陷，并随年龄增长而恶化。
三、月龄怎么选？一张表看懂APP/PS1小鼠选型指南
选对月龄，实验事半功倍！不同月龄的APP/PS1小鼠处于不同的病理阶段，以下是清晰的选型指南：
选型建议：
研究早期病理/预防策略 → 选择2-4月龄
研究药物干预/疗效评价 → 选择6-9月龄（病理明确且稳定，最常用）
研究晚期AD/神经退行性变 → 选择12月龄以上
四、饲养管理必读：避开这些“坑”
APP/PS1小鼠的饲养管理有诸多特殊要求，稍有不慎就可能造成实验样本损失。
1.死亡率与癫痫风险
APP/PS1小鼠在各个月龄都有突然死亡的情况，高峰出现在3-4月龄，6月龄前死亡率可达30%-40%。C57BL/6J同源背景下的APP/PS1半合子小鼠可表现出癫痫发作表型：约25%的转基因小鼠在3至3.5月龄至少有1次癫痫发作，到4.5月龄发病率增加至55%，死亡率为10-15%。
2.分笼与饲养要点
（1）好斗性管理：APP/PS1小鼠好斗，切勿将非同窝小鼠同笼饲养。大月龄雄鼠具有较强的好斗性和领地意识，分笼时需严格按照原打包笼盒分组，同一原盒的小鼠置于同一饲养笼，不随意混笼。
（2）密度控制：大月龄APP/PS1雄鼠每笼饲养数量不宜过多，建议每笼3-4只，保证笼内有足够活动空间。
（3）静养适应：接收后置于安静、避光环境，至少静养3-7天，期间非必要不换笼、不抓取、不进行实验。
（4）健康观察：每日观察小鼠状态，重点关注大月龄雄鼠，若发现打斗痕迹（毛发脱落、皮肤外伤）、精神萎靡、拒食等情况，需立即将受伤小鼠或好斗个体单独隔离。